Наночастицы усилили транспорт бета-амилоида через гематоэнцефалический барьер у мышей. Это позволило вполовину уменьшить его уровень в мозге

Ученые испытали на мышах наночастицы, которые связываются с белком LRP1, транспортирующим бета-амилоид через гематоэнцефалический барьер, и повышают экспрессию LRP1 и его транспорт к клеточной мембране. Введение наночастиц больным мышам уже через два часа вполовину уменьшило уровень бета-амилоида у них в мозге по сравнению с контрольной группой, которой лекарство не давали. Кроме того, результаты когнитивных тестов у животных, которых лечили наночастицами, не отличались от результатов здоровых мышей. Результаты исследования опубликованы в журнале Signal Transduction and Targeted Therapy.

Выбор препаратов для лечения болезни Альцгеймера пока невелик. В терапии используются препараты моноклональных антител (например, леканемаб и донанемаб), которые нацелены на амилоидные бляшки и позволяют удалять аномальные белки из мозга на ранних стадиях болезни. Кроме того, в стадии разработки и первых испытаний находится пептидная вакцина, запускающая у пациентов выработку антител к тау-белку, а также терапия на основе CRISPR-Cas, позволяющая снизить экспрессию в мозге гена, кодирующего бета-секретазу, что снижает накопление бета-амилоида.

Одной из точек приложения для терапии болезни Альцгеймера мог бы стать гематоэнцефалический барьер, через который выводится бета-амилоид. В нормальных условиях его переносит мембранный белок LRP1, который экспрессируется в эндотелии и связывает патологические белки, выводя их из мозга в кровь. С возрастом (и особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера) уровни этого белка в эндотелии многократно снижаются. Кроме того, у больных нарушено сродство белка LRP1 к бета-амилоиду. Если оно избыточно, то бета-амилоид вместе с LRP1 поступает в лизосомы внутри клеток эндотелия, что уменьшает доступность LRP1 для дальнейшего транспорта. Недостаточное сродство делает транспорт бета-амилоида невозможным.

Группа исследователей из Испании и Китая под руководством Джузеппе Баттальи (Giuseppe Battaglia) из Западно-Китайской больницы Сычуаньского университета разработала наночастицы — полимеросомы, которые «перезагружают» LRP1-зависимый транспорт бета-амилоида. Они связываются с LRP1 с промежуточной авидностью, тем самым стабилизируют его и облегчают транспорт к клеточной мембране, что также увеличивает экспрессию LRP1.

Наночастицы испытали на линии мышей, у которых в мозге спонтанно накапливается бета-амилоид. Пяти животным внутривенно ввели наночастицы, а спустя два часа после введения с помощью иммуноферментного анализа посмотрели на уровень бета-амилоида в мозге — он уменьшился на 50 процентов по сравнению с пятью мышами из контрольной группы (p < 0,0001), а уровень бета-амилоида в крови в экспериментальной группе вырос в восемь раз после введения препарата по сравнению с контрольной группой (p < 0,0001).

Ученые также понаблюдали за поведением мышей, которым в возрасте одного года жизни сделали три инъекции наночастиц. Спустя полгода после этого у них оценили гнездовое поведение, которое характеризует когнитивные способности животных. У мышей, получивших лечение, результаты теста на построение гнезда не отличались от результатов мышей из контрольной группы (p > 0,05), а животные, которые терапии не получали, справились с заданием хуже (p < 0,01).

Хотя до испытаний на людях лекарству еще предстоит пройти долгий путь, исследование показывает, что для лечения болезни Альцгеймера можно воздействовать не только непосредственно на амилоидные бляшки в мозге, но также и на гематоэнцефалический барьер, чтобы ускорить очищение мозга от патологических белков.

Еще один перспективный метод лечения болезни Альцгеймера опробовали на мышах корейские ученые. Они ввели в мозг животных разрушитель фермента p38 митоген-активируемой протеинкиназы. Это помогло значительно улучшить пространственное обучение и память.

Источник